افسردگی فقط به یک علت خاص محدود نمی‌شود. گاهی این بیماری در پی ناملایمات زندگی، بیماری‌های جسمی یا سایر عوامل محرک بروز می‌کند و گاهی نیز به طور ناگهانی بدون اینکه با هیچ‌یک از این موارد مرتبط باشد، ظاهر می‌شود. دانشمندان معتقدند عوامل متعددی در ابتلا به افسردگی نقش دارند. برخی از عوامل افسردگی عبارت‌اند از:
۱. تروما
تجربه‌ی تروما یا ضربه‌ی روحی در سنین پایین می‌تواند منجر به تغییرات درازمدت در نوع واکنش مغز نسبت به ترس و استرس شود. به دلیل این تغییرات مغزی، احتمال بروز افسردگی در افرادی که سابقه‌ی ترومای دوران کودکی دارند، بیشتر است.
۲. ژنتیک
در برخی موارد، اختلالات خُلقی و افکار خودکشی‌گرایانه ممکن است زمینهی ژنتیکی داشته باشند، اما ژنتیک فقط یکی از عوامل افزایش‌دهنده‌ی خطر ابتلا به افسردگی است. ۱۰۰درصدِ ژن‌های دوقلوهای همسان با یکدیگر تشابه دارند، در حالی‌که فقط ۳۰درصد احتمال می‌رود هر دو نفرشان به افسردگی مبتلا شوند. علائم افسردگی در افرادی که زمینهی ژنتیکی دارند، معمولا در سنین پایین‌تر ظاهر می‌شود. ناگفته نماند که علاوه بر عامل ژنتیک، عوامل دیگری نیز مانند شرایط و اتفاقات زندگی در ابتلای این افراد به افسردگی مؤثر هستند.
۳. شرایط زندگی
وضعیت تأهل، موقعیت مالی و مکان زندگی از جمله عوامل تأثیرگذار در بروز افسردگی هستند. اما این فرضیه نیز همواره مطرح است که شاید بتوان برعکس، افسردگی را عامل بروز شرایط نامساعد زندگی دانست. مثلا شیوع افسردگی در افراد بی‌خانمان بیشتر است، اما در برخی موارد نیز احتمال می‌رود که خودِ افسردگی عامل آوارگی این افراد بوده باشد.
۴. ساختار مغز
مطالعه‌ی تصاویر مغزی حاکی از کاهش فعالیت لوب پیشانی مغز در مبتلایان به افسردگی است. همچنین گفته می‌شود الگوهای مغزی این افراد هنگام خواب متفاوت است. افسردگی در طرز پاسخگویی غده‌ی هیپوفیز و هیپوتالاموس نسبت به تحریکات هورمونی نیز تغییر ایجاد می‌کند.
۵. سایر شرایط پزشکی
احتمال ابتلا به افسردگی در افرادی که سابقه‌ی ابتلا به اختلالات خواب درد مزمن، اضطراب یااختلال کم توجهی/بیش فعالی دارند، بیشتر است.
۶. مواد مخدر
اعتیاد به مواد مخدر احتمال ابتلا به افسردگی را افزایش می‌دهد.